La diversidad de la proteína Dscam es esencial para el “cableado” interneuronal

Cableado Interneuronal 

El proceso de “cableado” interneuronal responsable del establecimiento de los circuitos neuronales adecuados es de una enorme complejidad. Este proceso requiere códigos de reconocimiento celular que permitan a las neuronas tomar decisiones en cuanto a las conexiones a establecer. Se supone que una serie de familias de proteínas de la superficie celular con alto grado de polimorfismo podrían intervenir en esta función. Neurexinas, neuroliginas, cadherinas y sus receptores serían algunas de ellas. En insectos parecen estar implicadas las proteínas Dscam (Down symdrome cell adhesion molecule). Las proteínas Dscam tienen una gran cantidad de polimorfismo potencial debido a “splicing” alternativo. Los exones 4, 6 y 9 pueden codificarse por 12, 48 y 33 segmentos alternativos respectivamente. Esto supone 12 x 48 x 33 = 19008 tipos de ectodominios posibles. Como la región transmembrana tiene dos segmentos opcionales para ser usados en el “splicing” podrían componerse 38016 (19008 x 2 ) isoformas posibles de Dscam.

En este trabajo se eliminó la posibilidad de este enorme polimorfismo reemplazando, mediante recombinación homóloga, el gen completo de Dscam con todos sus fragmentos para la génesis de polimorfismo, por un gen artificial con una sola isoforma. Esta isoforma ya construida que se introdujo en lugar del gen normal se fabricó con tres segmentos concretos para los exones 4, 6 y 9 elegidos al azar dentro del conjunto de opciones del gen natural. Las moscas mutantes tenían severamente afectado el “cableado” interneuronal. Se estudiaron de forma especial las conexiones que establecían las neuronas de receptores olfativos ya que en condiciones normales tienen una gran selectividad. En las moscas mutantes estas conexiones estaban completamente desorganizadas.

Los autores proponen que una posible manera en la que las isoformas de Dscam contribuyen al “cableado” adecuado es permitiendo que las neuronas reconozcan sus propias membranas a través del reconocimiento de la isoforma de Dscam que las caracteriza individualmente. De esta forma, el reconocer una membrana como propia conduciría a un comportamiento de repulsión que impediría a las neuronas el establecimiento de conexiones consigo mismas. De este modo se aseguraría que las bifurcaciones se establecieran de forma adecuada en los procesos de desarrollo y de plasticidad neuronal. Dscam tiene una función de autoreconocimiento a nivel de neurona individual.